部尚书，继续协理詹事府。但是，沉一贯却以身体患病为由婉言谢绝赴任。
其实，沉一贯对于礼部尚书的职位已经很满意了，只是前面加上“南京”二字就令这个尚书的含金量大打折扣——我说生病那是装病养望，你还真让我在南京养老啊？因此，沉一贯选择继续蛰居，他认为目前的局势下，朝廷必然还会再次起用自己。
事实证明，沉一贯的确是一位老谋深算的狐狸。难怪他能以三甲进士的身份去统领人才济济的浙党，难怪他能“身在局外，心在局中”，原来靠得就是这份老辣、这种对时局的判断力和对大局的掌控力。
次年，也就是万历二十三年，内阁的缺编已经非常严重，只有赵志皋一人在任，既是首辅又是阁臣，于是万历下旨由朝臣们廷议推举入阁的人选。
在浙党成员的卖力吆喝下，沉一贯的呼声甚高，最终与朱赓、沉鲤等人同时入围，获准参预机务出任了东阁大学士。
此时的首辅是赵志皋，这位就不必介绍了，不仅老病，性格还懦弱，几乎所有的言官和御史们都没把他太当回事。《明史·赵志皋传》评价他：志皋为首辅，年七十余，耄矣，柔而懦，为朝士所轻，诟谇四起。
入阁当年，沉一贯就开始为自己立威，以便为日后接替赵志皋做铺垫。他将言官袁可立当成了自己杀鸡儆猴的工具——这是因为袁可立和沉鲤关系匪浅，而沉鲤又与自己矛盾甚大，所以沉一贯借故将袁可立廷杖并革职为民。
这件事是有记载的，《弘光朝伪东宫伪后及党祸纪略》记载中说：祸始于万历间，浙人沉一贯为相，擅权自恣，多置私人于要路。
随着国本之争的持续发酵，排在沉一贯之前的许多阁臣们能逃跑的纷纷逃跑，逃跑不了的也在家养病。
首辅赵志皋递交近百份辞呈皆被朱翊钧拒绝，终于累倒在家不起。期间，沉一贯开始逐渐掌握了内阁的大权，在赵志皋病逝后，他终于成为了大明王朝的第四十二位内阁首辅。而此时，坚持与文官集团搞非暴力不合作的朱翊钧已经彻底神龙见首不见尾，许久不上朝不露面。
成为首辅后，沉一贯总结了之前首辅们的许多成功经验和失败教训，比如张居正、张四维、申时行、王家屏、王锡爵等人，估计都被他回顾了一遍又一遍。
沉一贯认为，首辅的权力再大，说到底也还是皇帝授予的。如果要想保住自己的权势，就必须顺承皇帝的心意，避免成为第二个张居正。而且，由于今上极难对付，必须打起十二分的精神来伺候好
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