于慎行却力劝张居正不要一意孤行。更狠的是，刘台被捕后，满朝上下无人敢去探视，于慎行却果断前往探望，结果将张居正开罪得不轻，还联名上疏请万历帝收回夺情成命，以至于张居正把于慎行叫到跟前责问说：“我对你不薄，你何以如此报我？”
结果于慎行回答：“正因为您对我不薄，学生才不得不如此，夺情有违祖制、不合规矩，您是百官之首，当为天下楷模。”但显然尝到权力滋味的张居正听不进去。
后来张居正死后遭清算，万历下令抄家。于慎行在这种情况下，却又不避嫌怨，写信给主持此事的丘瞬，请他照顾张居正八十多岁的老母和不成年的幼子。丘瞬思来想去，最终还是听了这句劝，给张母保留了住宅和足够赡养晚年的土地。于慎行因此受到朝中一片赞誉。
高务实此前自己思索徐阶与高拱之争的时候，采信的不少史料就出自于慎行的《谷山笔尘》，原因无他：高务实相信于慎行的人品操守远胜于王世贞。
当然于慎行的操守之所以获得高务实的信任，并不仅仅因为这两件事，毕竟这两件事都有可能是故意为之，目的就是为了获得清誉——高务实自己所为的养望，其实也同这些事情很有些相似之处。
他真正欣赏甚至佩服于慎行操守的事，是国本之争中于慎行的表现：此时，万历的长子朱常洛已经九岁，是妃子所出——但这个妃子原本不过一名宫女，万历当时也只是临时起兴，谁知就珠胎暗结。实际上万历不喜欢此妃和她这个儿子，他想立的是郑妃所生的皇次子。
但是在大明，名分是极其重要的，“有嫡立嫡，无嫡立长”早已深入人心，万历自己也是这种思想的受益者。皇后无子则无嫡出，但立长又轮不到郑贵妃所生的皇次子，万历不好把这一想法明说，故而迟迟不立太子。
满朝文武见皇长子日渐长大，不能正位进学，当然非常着急。于是自万历十七年起，不断有人提出立储问题，请万历早建东宫。
于慎行身为礼部尚书，对此事当然义不容辞。他连疏极谏，言辞颇为激烈，万历非常生气，再三降下严旨，贵备于慎行“以东宫要挟皇上。”
于慎行回答说:“册立之事，是臣部职掌，我如果不说，是为失职。请皇上速决大计，我宁可弃官归里。”态度极其强硬，丝毫不肯妥协，因为在于慎行看来，原则就是原则，原则问题不容谈判。
万历当然更不高兴了，大骂于慎行“疑上”、“淆乱国本”，把礼部大小官员都停了傣禄。偏巧正在此时，发生了
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